是什么让我们成为“人”？为什么唯有人类发展出了语言、艺术和科技，而与我们基因最接近的黑猩猩，却依然停留在原始的生活方式？
600 万年前，人类和黑猩猩在进化树上分道扬镳。从那时起，人类基因组累积了超过 3500 万个变异。但这些变异中，真正塑造我们独特认知的关键，究竟隐藏在哪里？有人认为，人类之所以特别，是因为我们进化出了一些独有的基因；也有人指出，某些关键蛋白质中出现的人类特异性氨基酸替换，可能发挥了重要作用；而其中一类被称为“人类加速区”（Human Accelerated Regions，HARs）的基因组片段，尤其引起了广泛关注。这些 HARs 在其他哺乳动物的基因组中，通常是高度保守的，这意味着它们的功能非常重要、轻易不能改变；然而，在人类的进化分支上，它们却像突然“踩了油门”一样，快速积累了大量变异。这强烈暗示，HARs 可能在大脑进化和人类独特认知能力形成中，扮演着关键角色。自 2006 年首次被提出以来，科学家们已发现了 3000 多个 HARs，它们平均长度约 260 个碱基。这些片段大多数并不编码蛋白质，而是充当增强子，就像“导演”一样，指挥着其他基因的表达强度。已有证据表明，不少HARs与大脑发育密切相关。但究竟哪些 HARs 才是真正推动人类认知进化的“核心引擎”，仍是一个未解之谜。基因组的“质检员”：
NMD 通路如何影响大脑进化？
近期，一项引人注目的研究聚焦于名为 NMD（无义介导的 RNA 降解）通路。你可以把 NMD 通路想象成细胞内的“分子质检员”，它的主要职责是识别并清除带有提前终止密码子的异常 RNA 分子，从而防止错误蛋白质生成。这个通路的重要性不言而喻：它不仅保障了基因表达的准确性，还在神经发育和神经元功能中发挥着关键作用。鉴于此，科学家们推测：NMD 通路中可能隐藏着一些 HARs，它们或许参与了人类独特认知特征的演化过程。研究团队深入分析了 NMD 通路中 24 个关键基因与已知 3171 个 HARs 之间的潜在关联。结果令人振奋：他们发现，NMD 关键基因 SMG6 中包含两个重要的 HARs：HAR53 和 HAR123。SMG6 基因编码一种核酸内切酶，这种酶在神经祖细胞（一类未分化的多能或专能细胞）向不同类型神经细胞分化的过程中发挥作用。通过功能实验，HAR123 能显著促进神经祖细胞的生成，而另一个 HAR53 却作用不大。由此，HAR123 成功脱颖而出，被认为是可能推动人类大脑进化的关键片段。尽管 HAR123 在哺乳动物中高度保守，但自人类与黑猩猩分化以来，这个片段却经历了快速而显著的演化，累积了 9 个核苷酸差异。别看这些变化看似微小，却带来了深远的影响。首先，作为增强子，HAR123 不仅能促进神经祖细胞的生成，更重要的是能精细调控神经元与胶质细胞之间的比例平衡。这至关重要，因为神经元主要负责信息传递，而胶质细胞则提供支持和保护作用，两者之间的恰当平衡，是维持高级脑功能的基础。值得注意的是，科学家们发现 HAR123 缺失的小鼠表现出明显的认知灵活性缺陷：它们能够顺利学会初始规则，但在规则发生变化后却难以适应调整。这种灵活的适应能力正是人类高级认知的重要组成部分。进一步机制研究揭示，HAR123 的缺失会破坏海马区神经元与胶质细胞的正常比例，而海马正是负责学习、记忆和认知灵活性调控的关键脑区。其次，HAR123 表现出显著的物种特异性。人类版本的 HAR123 在促进神经祖细胞生成方面，显著优于黑猩猩同源序列，并且其增强子活性在前脑区域更为突出。相比之下，黑猩猩版本的 HAR123 则主要影响后脑发育。这种表达模式的空间差异，很可能是人类大脑独特功能格局形成的重要基础。此外，HAR123 还与多种神经系统疾病密切相关。该序列所在的 17p13.3 基因组区域若发生缺失，可能导致 Miller-Dieker 综合征等罕见神经发育障碍。同时，神经元与胶质细胞比例失衡已被证实与自闭症、精神分裂症等神经发育疾病，以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。这些发现共同提示，HAR123 不仅对正常神经发育至关重要，还可能参与神经系统疾病的发生与发展。HAR123 的研究，为理解人类认知的演化提供了清晰而有力的证据，并首次构建了从基因序列到高级认知行为的完整链条。或许，正是这些隐藏在基因组“暗物质”中的细微变化，悄然塑造了人类独特的思维方式与文明进程。HAR123 的发现，仅仅是人类探索自身奥秘道路上的一小步。未来，更多深藏的基因组“密码”将被逐一揭开，帮助我们更接近大脑进化的奥秘。
转自：科普中国
